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同济大学贾鑫明课题组与清华大学林欣课题组合作在《自然-免疫学》发文报道CARD9基因变异引发ABPA的发病机制

发布时间:2018-05-21 13:44:39 点击次数:900

  2018518日,同济大学贾鑫明课题组与清华大学林欣课题组合作在《Nature Immunology》杂志发表了题为CARD9S12N facilitates the production of IL-5 by alveolar macrophages for the induction of type 2 immune responses的文章,报道了CARD9基因S12N变异是变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的易感基因,并阐明了该变异基因介导ABPA发病的分子机制。同济大学贾鑫明教授和清华大学林欣教授是本论文的通讯作者,贾鑫明教授和林欣教授共同指导的博士研究生徐霞和同济大学附属上海市肺科医院徐金富教授为本文的共同第一作者,同济大学为该论文第一作者单位。

   ABPA的主要致病菌为烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)。每天每人平均会吸入数百个烟曲霉菌孢子,在遗传易感个体中,烟曲霉菌经由机体呼吸道吸入后,可粘附于气道内过多的黏液中,诱发Th2介导的过敏反应。据统计,在慢性持续性支气管哮喘患者中,ABPA的患病率为1-12.9%;在重症支气管哮喘患者中,ABPA的患病率可高达38.6%;在肺囊性纤维化的患者中约为7-9%。迄今为止,ABPA的发病机制尚不完全清楚。

   CARD9C型凝集素受体(CLR)通路下游的重要接头蛋白,通常情况下,机体通过CARD9激活经典的NF-κBp65)信号通路,活化Th17Th1细胞介导的适应性免疫应答发挥抗真菌感染。在与同济大学附属上海市肺科医院徐金富教授的合作中,贾鑫明和林欣课题组对ABPA临床患者进行CARD9基因组的筛查,发现ABPA病人固有免疫细胞中CARD9基因存在高频率的S12N突变,通过构建CARD9S12N基因敲入小鼠,发现该小鼠经烟曲霉菌感染后发生了非常类似于人ABPA患者的Th2细胞介导的超敏反应;进一步研究CARD9S12N基因敲入小鼠对烟曲霉菌感染的发病机制发现烟曲霉菌通过CLR受体激活巨噬细胞的非经典的NF-κBRelB)信号通路,RelB直接调控IL-5的表达,并激活嗜酸性粒细胞产生IL-4,从而驱动Th2细胞分化和过敏反应。同时,在携带CARD9S12N多态的ABPA患者外周血PBMC中,进一步验证了曲霉刺激能够激活RelB,并介导产生IL-5。该研究系统的阐明了CARD9基因多样性变异导致ABPA发病的分子机制,从而将为ABPA的治疗提供新靶点和治疗策略。

贾鑫明课题组专注于真菌感染的免疫识别和应答机制研究,林欣课题组一直研究CARD家族分子介导的NF-κB激活对免疫细胞活化的影响及机制。两个课题组对真菌感染的免疫反应机制有多年的合作研究,相关研究成果相继发表在《Nature Immunology》、《Immunity》、《Nature Medicine》、《J Exp Med》等国际一流免疫学和基础医学期刊上。本项研究进一步阐明了CARD9S12N基因多样性在激活非经典NF-κB信号通路中的作用,该研究将为阐明天然免疫细胞在诱导过敏反应中的作用提供新的理论依据。

  本研究受到国家优秀青年科学基金项目、国家自然科学面上项目和重点项目、清华大学免疫研究所启动经费、清华大学-北京大学联合生命科学中心和上海市领军人才等项目的经费支持。


 

原文链接:

http://www.nature.com/articles/s41590-018-0112-4

 

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