结核分枝杆菌感染引起的结核病目前仍是导致人类感染死亡的主要原因之一。根据世界卫生组织统计，2017年全球范围内有一千万余新发病例，有一百六十万患者死亡【1】。以往研究发现结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis , Mtb）的多种成分可以被宿主天然免疫细胞的模式识别受体识别并激活下游炎症免疫反应。但是结核分枝杆菌可以利用多种分泌系统让大量蛋白穿过疏水的菌壁结构分泌到菌外，这些分泌蛋白是否及如何被宿主细胞识别尚不清楚。
2019年5月21日，同济大学附属肺科医院戈宝学团队在Nature Microbiology上发表题为Oxidization of TGFβ-activated kinase by MPT53 is required for immunity to Mycobacterium tuberculosis 的文章，揭示了结核分枝杆菌分泌蛋白MPT53 (Rv2878c)可以直接结合宿主信号分子TAK1 (TGF-β-activated kinase 1)，并通过其硫氧化还原酶活性促进TAK1形成二硫键，进而上调TRAFs 和TAB1分子与TAK1的相互作用，激活TAK1及下游炎症通路。这项研究工作为宿主信号分子感知结核菌的感染提供了新思路，并为将来结核病疫苗的开发提供理论支持。
为探索结核分枝杆菌分泌蛋白对宿主天然免疫信号通路的影响，戈宝学教授团队利用HEK293T细胞荧光素酶报告基因系统对200多个结核菌分泌蛋白和脂蛋白进行功能筛选，结果发现分泌蛋白MPT53可以显著激活NF-κB和AP-1炎症信号通路。同时，在H37Rv感染巨噬细胞和小鼠肺组织上都发现敲除MPT53后结核菌引起的MAPKs和NF-κB信号通路的活性下降，伴随炎症因子产生降低。
目前已知结核分枝杆菌诱导炎症因子的产生主要通过TLR信号通路【2,3】。研究人员进一步研究发现MPT53与TLR信号通路中关键信号分子TAK1蛋白激酶存在相互作用。在HEK293T细胞过表达系统及巨噬细胞感染模型中研究人员都发现MPT53的存在可以显著增加TAK1的激酶活性。通过结构分析和序列比对发现MPT53蛋白具有典型的硫氧化还原功能区域，并且突变活性位点后MPT53不能提高TAK1的激酶活性及下游炎症信号通路的激活。进一步研究表明，MPT53可以氧化TAK1的C210，使其形成二硫键，并促进TRAFs 和TAB1与TAK1形成激活复合体。最后，研究人员构建了过表达MPT53的重组耻垢分枝杆菌（Ms-MPT53），并发现Ms-MPT53可以保护宿主抵抗结核菌感染引起的肺组织病理损害，降低肺部荷菌量。
宿主对结核菌的识别是免疫反应开始的关键步骤，而结核分枝杆菌可以将大量的蛋白分泌到菌外【4】，目前认为大多数的分泌蛋白都可以抑制宿主的天然免疫反应，促进结核菌的感染致病力，达到结核菌免疫逃逸的目的。但是该研究发现分泌蛋白MPT53的硫氧化还原功能区域的分子特征可以被宿主TAK1蛋白激酶识别从而激活一条不依赖受体的炎症免疫反应通路，是结核分枝杆菌感染发病的限制因子，这也为结核菌分泌蛋白的功能提供更多的理论依据。
据悉，同济大学附属上海市肺科医院王琳博士，助理研究员刘忠华为该论文的共同第一作者；同济大学医学院、同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授为论文的通讯作者。戈宝学教授目前担任上海市结核病（肺）重点实验室主任，该实验室是由上海市科学技术委员会于2004年批准成立的市级重点实验室，依托于上海市肺科医院，围绕肺结核预防和诊治开展基础和临床转化医学研究。该课题开展过程中得到了德克萨斯大学西南医学中心陈志坚教授，复旦大学吕亮东博士，中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室米凯霞研究员的大力支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41564-019-0436-3
1. World Health Organization. WHO Global Tuberculosis Report 2018 (WHO, 2018).
2. Liu, C. H., Liu, H. & Ge, B. Innate immunity in tuberculosis: host defense vs pathogen evasion. Cell. Mol. Immunol. 14, 963–975 (2017).
3. Stamm, C. E., Collins, A. C. & Shiloh, M. U. Sensing of Mycobacterium tuberculosis and consequences to both host and bacillus. Immunol. Rev. 264, 204–219 (2015).
4. Abdallah, A. M. et al. Type VII secretion—mycobacteria show the way. Nat. Rev. Microbiol. 5, 883–891 (2007).
