2022年12月15日，同济大学医学院施剑林院士研究团队在《自然 通讯》（Nature Communications）期刊上发表了题为“Magnesium hexacyanoferrate nanocatalysts attenuate chemodrug-induced cardiotoxicity through an anti-apoptosis mechanism driven by modulation of ferrous iron”的研究论文。
致命的心脏毒性是使用蒽环类化疗药物（如阿霉素）进行癌症化疗时对人体产生的最主要毒副作用之一。目前临床上应对这些副作用的策略主要依靠给予心脏保护剂（如右雷佐生）对心脏组织进行防护，事实上，这类心脏保护剂的保护效果并不能令人满意，更可能会产生骨髓抑制等的二次毒副作用。因此，对化疗药物诱导的心脏毒副作用的评估与缓解仍然是肿瘤学家和心脏病学家在使用化疗药物时的主要障碍，开发高效安全的心脏保护剂对提高肿瘤化疗患者的生活质量与生存水平有着重要的研究意义。
针对化疗药物阿霉素诱导心肌细胞微环境亚铁离子过载的病理特点，研究团队通过聚乙烯吡咯烷酮介导自组装的方法制备了一种新型的铁氰酸镁纳米催化剂，其具有高效的Fe2+捕获及抗氧化性能。基于铁氰酸镁纳米催化剂的高效类超氧化物歧化酶及过氧化氢酶活性，铁氰酸镁纳米催化剂被证实可用于清除细胞、组织层面的细胞毒性自由基物种, 实现在肿瘤化疗过程中对心肌细胞与心脏组织的功能性防护，有效缓解与消除阿霉素化疗药物诱导的心肌损伤毒副作用（图1）。
图1. 铁氰酸镁纳米催化剂（MgHCF NCs）缓解阿霉素药物诱导的心脏毒性
研究团队对所制备的铁氰酸镁纳米催化剂在溶液层面采用自由扩散的方法及半透膜限制的方法验证了其对Fe2+的高效捕获及离子交换化学反应性能。进一步研究团队采用超氧化物歧化酶试剂盒、电子自旋共振以及溶氧仪手段表征铁氰酸镁纳米催化剂在不同自由基物种下的类超氧化物歧化酶性能及类过氧化氢酶性能，高效分解超氧阴离子及过氧化氢，展现出了优异的抗氧化性能（图2）。
图2. 铁氰酸镁纳米催化剂的溶液水平Fe2+捕获性能及抗氧化性能
在细胞层面，研究团队采用阿霉素DOX处理H9C2心肌细胞，并采用临床用右雷佐生以及所制备的铁氰酸镁纳米催化剂对处理后的细胞进行损伤挽救实验，研究人员发现，所制备的铁氰酸镁纳米催化剂不但具有较好的细胞安全性，还具备较高的细胞毒性挽救能力。通过转录组学分析表明，阿霉素处理的心肌细胞相较于不处理的对照组具有明显的转录组调整，对DOX组处理细胞后添加DXZ药物及铁氰酸镁纳米催化剂可以有效地逆转DOX药物对于心肌细胞的转录组调整，逆转百分比分别为10.62%和30.59%，铁氰酸镁纳米催化剂初步展现出相较于DXZ药物更好的心肌防护与损伤治疗效果（图3）。
图3. 心肌损伤治疗体外细胞层面实验及转录组学聚类分析
在体内动物层面，研究团队采用雄性C57/bl小鼠开展阿霉素诱导的心肌损伤实验，并采用预防及治疗两种方式对阿霉素诱导的心肌损伤进行缓解评估实验。实验证明，阿霉素单次高剂量（20 mg/kg）的注射可以诱导小鼠心肌损伤模型，其心脏切片有大量区域被Masson三色染色染为蓝色，是心肌细胞病理损伤的形态，小鼠的心肌损伤血生化指标CK, LDH及AST均显著升高，经铁氰酸镁在预防或治疗两种给药方式的处理下，小鼠心肌损伤程度均显著降低，血生化指标也显著地恢复至与对照组相近的水平，系统展现铁氰酸镁纳米催化剂具有优异的抵抗阿霉素药物诱导心肌损伤的效果。
随后，研究团队探究了对于铁氰酸镁纳米催化剂及右雷佐生药物在防护给药模式下的小鼠心功能在体检测。在长约38天的检测日程中，研究人员对小鼠按日程进行了多次防护给药及急性心肌毒性建模处理，并在特定的时间点进行心超检测，监控其心脏功能。通过心脏超声的M超模式，测量并计算小鼠射血分数值EF作为其心功能的重要监察指标。研究发现，小鼠进行高剂量阿霉素药物的处理后，其射血分数值均有显著的下降，DOX药物处理组的平均EF值跌至50%以下，预示着较为衰弱的心脏射血功能，而经过3天防护性处理的小鼠（铁氰酸镁组或DXZ组），其心脏射血功能值能够维持相对的稳定，第二周期DOX药物处理后，DOX组小鼠显得较为虚弱，其心脏射血分数进一步降低，虽然铁氰酸镁组及DXZ组均有一定程度的下降，但在随后的心肌检查中，其EF值逐渐恢复至正常水平。研究人员对各组EF值进行了归一化处理，以更加真实反应各组小鼠抵抗DOX药物损伤的能力。研究发现，DOX处理组小鼠其EF在受激下降后，一直处于一个较低的相对水平，相较于DXZ药物防护组，铁氰酸镁防护组在整体考察周期内展示出更加优异的心肌防护水平（图4）。
图4. 体内心脏毒性的心超检查实验
基于铁氰酸镁纳米催化剂在体外细胞层面及体内动物层面的优异心脏保护性能，研究团队进一步在荷瘤小鼠模型上以DOX药物注射的方式模拟构建心脏损伤，考察铁氰酸镁组及DXZ组在肿瘤治疗过程中的心脏防护功能及药物可能的毒副作用。研究发现，铁氰酸镁及DXZ处理并不会影响DOX药物的肿瘤治疗效果，其对于维持小鼠在化疗过程中的健康状况有较为明显的作用。小鼠的脏器系数在经铁氰酸镁或DXZ防护后均有明显的提升。
这一研究工作表明研究团队所制备的铁氰酸镁纳米催化剂可高效保护DOX药物注射诱导的小鼠心肌功能性损伤，较传统的临床药物防护用的右雷佐生药物具有更加优异的心肌防护作用及系统安全性。这一研究工作是催化医学在抗氧化研究领域的拓展性与创新性应用，为未来肿瘤化疗副作用防护阶段的防护药物提供了更有潜力的选择。对临床肿瘤治疗研究具有重要的意义。
本项工作中同济大学青年百人特聘研究员霍敏锋和上海交通大学医学院附属第九人民医院汤志敏为论文的共同第一作者，同济大学施剑林院士和上海交通大学医学院附属第九人民医院谷平教授为论文的共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院重点项目、上海市基础研究领域重点项目等资助。
论文连接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35503-y
