慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）是一类重大的肺部损伤性疾病，在全球范围内患病人数数以亿计。病情中度以上的慢阻肺患者生活质量可受到严重影响，而进展为重度和极重度之后，患者往往可因肺脏结构大面积损坏导致呼吸衰竭和心血管并发症而死亡。目前慢阻肺治疗方法主要以减轻气流受限为主，但这些方法主要是对症治疗，未能真正有效地再生修复受损的肺组织或提升肺脏换气功能。针对这一急迫的临床需求， 2月 14日，同济大学医学院/附属东方医院左为教授团队，与广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授团队，以及陆军军医大学附属西南医院戴晓天教授合作，在全球顶级转化医学刊物《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表了题为“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy（移植自体P63阳性肺前体细胞用于慢性阻塞性肺病的治疗）”的研究论文。论文报道了全球首个P63阳性肺前体细胞 (P63+ LPC) 移植的一期临床安全性及疗效研究结果，以及相关的细胞转录组特征分析，证实P63+ LPC移植具有提升肺换气功能的潜力，为包括慢阻肺在内的各类重大呼吸系统疾病提供了组织再生修复的治疗新思路。
临床上相当一部分慢阻肺患者，特别是重度以上患者，除了气道炎症造成气道重塑引起的通气功能障碍之外，往往还伴有肺泡结构破坏，引起肺弥散换气功能(DLCO)降低。DLCO的降低与患者呼吸困难指数评分、运动能力评估、生活质量评分、急性加重发生率和预期生存期等显著相关，是慢阻肺患者预后相关性极高的独立预测因子，提高肺换气功能对改善患者生存率具有重要意义。然而，目前临床上慢阻肺稳定期普遍采取的治疗方法是长期吸入支气管扩张剂和糖皮质激素等，包括长效抗胆碱能药物、长效β2受体激动剂、吸入型糖皮质激素等，大规模临床观察的数据证实，这类药物虽然能够暂时缓解症状，但无法控制慢阻肺患者肺部损伤的持续进展和肺功能的持续下降， 对延长患者的生存期效果也非常有限。 因此，研究者们开始探索基于干细胞的新的再生医学方法，以期为慢阻肺患者提供新的治疗选择。
在成人肺部中，存在着多种类型的干细胞(stem cell)和前体细胞(progenitor cell)，这些细胞在维持肺部稳态和修复受损肺组织中发挥着重要作用。其中，以P63, KRT5和SOX9为标志的支气管上皮基底层来源的前体细胞备受关注。这些细胞能够响应肺部的大规模损伤、具备具有分化为多种肺部上皮细胞的潜能，直接参与肺泡结构的修复和再生。左为团队开发了人P63+ LPC的分离扩增专利技术R-Clone，并发明了LPC的肺内移植方法，并在啮齿动物和非人灵长类模型均对细胞移植方法和效果进行了充分的验证。在2016年，左为课题组与戴晓天团队合作，在首次成功分离扩增了2例支气管扩张症患者的自体P63+ LPC，并将其用于自体肺内移植治疗。治疗半年后观察到了良好的安全性和对肺功能的显著提升作用（Ma, Protein & Cell, 2018等）。上述研究背景为后续更大规模和更高水平的临床研究奠定了基础。
图示支气管上皮基底层来源的P63+ LPC用于临床治疗的流程。
本项研究报道了一项前后为期6年的，研究者发起的，开放标签、对照临床研究，用于评价自体P63+ LPC移植治疗慢阻肺的安全性及治疗效果。研究对象为全球慢阻肺诊断标准（GOLD）下II~IV期慢阻肺的患者且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，其中绝大多数受试者为重度或极重度慢阻肺患者。研究共有20名受试者完成了试验和随访，包括接受标准治疗（SOC）的3名对照组受试者和接受标准治疗+细胞治疗的17名受试者，两组受试者的基线数据无统计学差异。其中，治疗组的P63+ LPC通过支气刷检取样，在吉美瑞生的GMP车间里经过R-Clone专利体系培养扩增后，经过严格的质量控制之后，最终经纤维支气管镜以0.7~5.2x106细胞/Kg体重的剂量移植到患者自身肺部。
安全性方面，细胞治疗组整体表现良好。在细胞移植后基线、3天、4周、12周和24周对患者进行随访，收集安全性信息。在4周、12周和24周后，任何患者组的胸部连续CT扫描均未发现任何新病理或肿瘤形成的迹象。随访期间内，对照组和细胞治疗组共发生24例不良事件（AE），无严重不良事件(SAE)，其中16例AE为支气管镜操作相关的一过性不良事件，包括恶心、痰中带血及呼吸困难等。细胞剂量和不良事件发生频率及严重程度之间无相关性。
疗效评价方面，该研究采取一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值的百分比作为主要疗效评价指标，用于评估治疗前后患者肺换气功能的变化情况。细胞治疗组的受试者显示DLCO指标明显改善（24周时相对基线的DLCO变化：+18.2%），与对照组（24周时相对基线的DLCO变化：-17.4%）相比呈现统计显著差异（p-value=0.008）。细胞治疗12周后，患者自身前后对比也同样呈现出统计显著差异，且高达70.6%细胞治疗组受试者的DLCO改善达到临床获益的水平。此外，细胞治疗组的受试者运动能力（6分钟步行距离）和生活质量（SGRQ问卷）改善趋势也优于对照组，其中66.7%细胞治疗组受试者6分钟步行距离增加了30米以上，而对照组无人达到此标准，两者呈现显著统计学差异(p-value=0.036)。值得关注的是，对于微小肺气肿型的慢阻肺患者，细胞治疗后通过CT影像能够观察到肺气肿区域减少。进一步通过对不同供体细胞转录组测序分析发现，治疗响应受试者的LPC细胞比未响应治疗受试者的细胞表达更高水平的P63，以及更低水平的炎症相关因子。这提示未来对自体细胞进一步筛选及改造后，可有望更进一步提高疗效水平。
综上，本研究是全世界第一个正式发表的基于肺脏再生机理的细胞治疗临床试验，观察到P63+ LPC细胞治疗表现出远超过传统慢阻肺标准治疗方法的潜力。试验的成功为慢阻肺的治疗提供了一种全新的策略，有望为全球数亿慢阻肺患者带来更有效的治疗选择。2023年9月，左为教授在业内权威的欧洲呼吸大会(ERS Conference)上首次报告了本研究的数据结果，引起了整个呼吸领域的高度关注，并将成果选为了大会年度三项最重要进展之一，在官方新闻发布会上向全球媒体发布。目前，该前体细胞疗法已于2020年获得国家药监局的药物临床试验默示许可，分别用于慢阻肺II期（CXSL2100091）和特发性肺纤维化I/II期（CXSL900019）注册临床试验，以进一步评价自体P63+ LPC肺内移植疗法的安全性和有效性。
同济大学附属东方医院为该研究的第一通讯单位。同济大学医学院/附属东方医院左为教授、广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授和陆军军医大学西南医院戴晓天教授为论文的共同通讯作者。同济大学医学院助理研究员王宇嘉博士、南京医科大学附属淮安市第一人民医院孟自力教授/主任医师、广州医科大学附属第一医院刘明副主任医师、吉美瑞生上海超级器官研发中心周悦青博士和广州医科大学附属第一医院陈迪非博士为本研究的共同第一作者。另一资深作者吉美瑞生张婷博士亦为研究做出了重要贡献。吉美瑞生(Regend Therapeutics)作为项目申办方，为本课题提供了主要的研究经费。此外，该项目团队还部分受到国家重点研发计划干细胞专项、国家自然科学基金项目、生物技术药物国家创新中心“揭榜挂帅“项目及江苏省重点研发计划的经费支持。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3360
左为教授课题组链接：https://medgroup.tongji.edu.cn/PIShow.aspx?id=271
