自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD），又被称为孤独症，是一种神经系统发育性疾病，其发病机制和诱发因素尚未完全厘清。ASD发病率高，患者主要表现为语言以及社交障碍，刻板行为和焦虑。由于儿童时期即发病，所以患者也被称为“星星的孩子”。遗传因素和外界环境因素都可能造成ASD，而外界因素通过表观遗传学调节造成大脑中重要基因表达异常可能是ASD发生的主要原因之一。

申远教授团队与谢仲淙教授长期致力于研究麻醉手术过程对大脑认知功能的影响。以往有研究报道多次全身麻醉手术会造成幼儿远期认知功能的损伤，但由于麻醉手术过程中影响因素众多，单个麻醉药对幼儿大脑发育的影响尚不明确。本研究针对儿童麻醉手术过程中常用镇痛药物芬太尼，通过对出生第6天（P6）的雌性和雄性新生幼鼠进行3次隔天（P6，P8，P10）注射芬太尼，以模拟幼儿进行多次麻醉手术的镇痛过程进行研究，发现经过上述处理的小鼠在出生第30天出现明显的自闭症样行为表现；而在注射芬太尼1小时后给予芬太尼拮抗剂纳洛酮注射的小鼠并未出现的自闭症样行为。以上结果提示，芬太尼可能造成幼年小鼠出现远期的自闭症样行为表现，该效应可被拮抗剂纳洛酮所逆转。

大脑前扣带皮层（ACC）作为边缘皮质，以往实验研究多关注其在疼痛及疼痛伴随的负性情绪中的作用。近年来有研究发现，ACC功能障碍参与了ASD的发病机制，同时，临床中也观察到ACC受损的病人会出现社交行为异常，提示ACC在个体的社交行为中起着重要的作用。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能障碍已被广泛地报道存在于ASD模型小鼠中。

以此为切入点，研究团队对幼年鼠ACC脑区的NMDAR进行了观察，发现作为阿片类镇痛药的芬太尼能通过激活ACC脑区的mu阿片受体，导致小鼠该区域NMDAR的亚基Grin2b基因启动子区高甲基化，从而导致其编码蛋白GluN2B表达下调；而NMDAR的其他重要亚基Grin1、Grin2a基因表达不受影响。研究人员在小鼠出生后第6/8/10天在ACC立体定位注射mu阿片受体激动剂DAMGO，激活该区域的mu阿片受体，同样可在第30天诱导出自闭症样行为，同时出现ACC脑区Grin2b基因表达的降低。研究者进而于芬太尼处理后（P10）在ACC中注射慢病毒以过表达Grin2b，发现小鼠的自闭症样行为中的焦虑和社交障碍得到了显著缓解。

该研究揭示了多次芬太尼暴露通过激活ACC中mu阿片受体，导致该区域NMDA受体Grin2b基因超甲基化及蛋白表达降低，造成幼年小鼠远期出现自闭症样行为。需要特别指出的是，该研究结果均是在实验动物上的发现，现阶段尚无证据表明临床使用芬太尼可导致婴幼儿出现同样的远期自闭症样行为。

本研究首次在动物上发现芬太尼对幼鼠自闭症样行为的影响，但目前尚无临床研究报道芬太尼在人体具有类似作用。由于并且麻醉手术过程十分复杂，影响因素众多，且新生儿的神经发育个体化差异巨大，本研究的临床意义尚不明确。但期望本研究的发现能促使未来更多研究，深入探讨麻醉镇痛药对于发育大脑的影响。

同济大学医学院博士研究生盛志豪和助理教授刘起东为本文的共同第一作者。同济大学医学院博士研究生程淳、同济大学附属上海市第一妇婴保健院李梦竹博士、马萨诸塞州切尔西军人之家医学部Jed Barash教授，宾夕法尼亚大学Andrew Kofke教授都对本研究做出了重要贡献。谢仲淙教授和申远教授为本文的共同通讯作者。本研究也得到同济大学医学院郑加麟教授和熊利泽教授的大力支持。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0007091222002392 

通讯员 盛志豪